Año 1998. Un nuevo conflicto entre familias de la mafia estalla en Liberty City: Sindacco, Forelli y Leone están luchando por el control de la ciudad. Bajo el liderazgo del ambicioso Paulie Sindacco, la familia Sindacco se esfuerza por capturar todo lo que sea posible. Un miembro de la familia Sindacco, llamado Joseph Daniel O'Toole, decide intentar infiltrarse en la familia Leone para debilitarla desde adentro. En este momento, los dos sobrinos de Paulie, Marcus y Frank, están preparando a su gente para la gran guerra que se avecina...